Así es cómo un gen del Alzheimer ocasiona daños en el cerebro

• Un estudio ha relacionado el gen APOE4 con un procesamiento defectuoso del colesterol en el cerebro, lo que a su vez conduce a defectos en las cubiertas aislantes que rodean las fibras nerviosas y facilitan su actividad eléctrica.

La enfermedad de Alzheimer va dejando a las personas sin la capacidad de memorizar o recordar desde sus momentos más emblemáticos en la vida hasta la manera de respirar; la causa aún no se sabe, pero se han identificado algunos factores de riesgo como una variante genética llamada APOE4, aunque no se sabía cómo el gen estimula el daño cerebral ha sido un misterio.

Un estudio ha relacionado el gen APOE4 con un procesamiento defectuoso del colesterol en el cerebro, lo que a su vez conduce a defectos en las cubiertas aislantes que rodean las fibras nerviosas y facilitan su actividad eléctrica.

Los resultados preliminares sugieren que estos cambios podrían causar déficits en la memoria y el aprendizaje y el trabajo sugiere que los medicamentos que restablecen el procesamiento del colesterol en el cerebro podrían tratar la enfermedad.

“Esto encaja con la imagen de que el colesterol debe estar en el lugar correcto”, dice Gregory Thatcher, biólogo químico de la Universidad de Arizona en Tucson.

Lípidos insípidos

Heredar una sola copia de APOE4 aumenta el riesgo de desarrollar Alzheimer alrededor de 3 veces; tener dos copias aumenta las posibilidades de 8 a 12 veces. Las interacciones entre la proteína codificada por APOE4 y las placas pegajosas de amiloide, una sustancia relacionada con la muerte de las células cerebrales, en el cerebro explican parcialmente la conexión. Pero esas interacciones no son toda la historia.

En entrevista con la revista Nature, la neurocientífica Li-Huei Tsai del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) en Cambridge y sus colegas. APOE4 activa las células cerebrales productoras de aislamiento conocidas como oligodendrocitos para acumular la molécula grasa colesterol, un tipo de lípido, en todos los lugares equivocados.

Esto interfiere con la capacidad de las células para cubrir las fibras nerviosas con una envoltura protectora hecha de un material rico en lípidos llamado mielina. La señalización eléctrica en el cerebro luego se ralentiza y la cognición generalmente sufre.

El equipo de Tsai había relacionado previamente los cambios de lípidos con el mal funcionamiento de otros tipos de células, incluidas algunas que ofrecen apoyo estructural a las neuronas 2 y otras que brindan protección inmunológica al cerebro 3 . Los últimos hallazgos agregan oligodendrocitos y su función esencial de mielina a la mezcla.

“Realmente está juntando todas las piezas”, dice Julia TCW, neurocientífica de la Universidad de Boston en Massachusetts.

Un atasco de colesterol

Trabajando con el biólogo computacional del MIT Manolis Kellis, Tsai y sus colegas comenzaron analizando los patrones de actividad genética en el tejido de la corteza prefrontal, el centro cognitivo del cerebro, de 32 personas fallecidas que tenían dos, una o ninguna copia de APOE4 y una variedad de antecedentes de Alzheimer. .

Cuando los investigadores examinaron las células cerebrales afectadas por APOE4 , observaron anomalías en muchos sistemas para metabolizar los lípidos. Pero los defectos en la forma en que los oligodendrocitos procesaban el colesterol parecían «particularmente graves», dice Tsai.

El equipo creó cultivos de oligodendrocitos humanos con varias formas del gen APOE. El grupo descubrió que las células con la variante APOE4 tendían a acumular colesterol dentro de los orgánulos internos. Expulsaron cantidades relativamente bajas de colesterol, lo que los hizo menos hábiles para formar vainas de mielina.

Luego, los investigadores trataron las células portadoras de APOE4 con el fármaco ciclodextrina, que estimula la eliminación del colesterol. Esto ayudó a restaurar la formación de mielina. Los investigadores también encontraron que en ratones con dos copias de APOE4 , la ciclodextrina parecía eliminar el colesterol del cerebro, mejorar el flujo de colesterol hacia las vainas de mielina y aumentar el rendimiento cognitivo de los animales.